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礼来RET抑制剂和阿斯利康PD-L1抑制剂临床结果亮眼

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发表于 2019-9-10 12:06:50 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
第20届世界肺癌大会是各家医药公司发布肺癌新药研究的重要会议,昨天药明康德内容团队报道了安进公司的KRAS抑制剂AMG 510在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者时的出色表现,今天我们将与读者解读礼来公司和阿斯利康公司的创新疗法在治疗肺癌方面的最新临床结果。

RET抑制剂selpercatinib治疗NSCLC达到68%客观缓解率

今年初,礼来公司斥资80亿美元收购了精准疗法明星公司Loxo Oncology,囊获的研发管线中包括一款特异性RET抑制剂LOXO-292。这款抑制剂旨在治疗携带RET基因融合变异的实体瘤患者。今日,礼来公司首次公布了这款RET抑制剂治疗携带RET融合变异的NSCLC患者的临床结果。

RET基因融合指的是表达RET受体的基因与其它基因融合,导致RET受体的酪氨酸激酶活性持续激活。它和RET激活性基因突变一样,导致RET信号通路的持续活跃,是驱动癌症发生的重要因子。RET基因融合出现在约2%的NSCLC患者中,10-20%的甲状腺癌患者中,而RET激活性基因突变出现在60%的甲状腺髓样癌患者中。携带RET基因融合或者RET激活性突变的肿瘤的生存和增殖通常依赖于这一持续激活的蛋白激酶,这使得它们对靶向RET的小分子抑制剂非常敏感。

图片来源:参考资料[2]

Selpercatinib(LOXO-292)是一款具有高度特异性的口服RET抑制剂。它具有潜在“best-in-class”特征,具有高效力、高特异性,而且能够对中枢神经系统(CNS)中的转移瘤产生活性。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗携带RET基因融合的NSCLC和甲状腺癌,以及携带RET激活性基因突变的甲状腺髓样癌。

在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中,105名经治NSCLC患者接受了selpercatinib的治疗。这些患者全部接受过铂基化疗,55%的患者还接受过PD1/PD-L1抑制剂的治疗,50%的患者接受过多蛋白激酶抑制剂的治疗,35%的患者出现大脑转移瘤。这些患者代表着病情严重,而且难于治疗的NSCLC患者亚群。

试验结果表明,截至今年6月17日,selpercatinib在这些接受过多种前期治疗的患者中达到68%(95% CI: 58-76%)的客观缓解率(ORR),其中完全缓解率(CR)为2%。携带RET基因融合的NSCLC患者中高达50%的患者可能出现大脑转移瘤,在出现大脑转移瘤的患者亚群中,selpercatinib表现出高达91%(95% CI: 59-100%)的CNS ORR,完全缓解率达到18%。

图片来源:参考资料[2]

在疗效持续时间方面,截至6月17日,这一患者群的中位缓解时间(DOR)达到20.3个月(95% CI: 13.8-24.0),中位无进展生存期(PFS)达到18.4个月(95% CI: 12.9-24.9)。基于大多数患者仍然处于无进展或缓解期,这些中位数值有望随着随访时间的增加而进一步延长。

图片来源:参考资料[2]

礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中,selpercatinib达到85%的ORR(95% CI: 69-95%)。由于大多数患者仍然处于无进展或缓解状态,中位DOR和PFS尚未达到。

礼来公司表示,该公司计划在今年年底之前递交新药申请(NDA),同时将开展两项3期临床试验,检验selpercatinib与其它疗法联用,1线治疗携带RET融合变异的NSCLC和携带RET激活性突变的甲状腺髓样癌的潜力。在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,该公司将汇报selpercatinib治疗甲状腺癌方面的数据。

图片来源:参考资料[2]

对于携带RET基因融合的NSCLC患者来说,他们在未来可能有不只一款创新治疗选择。除了礼来公司的selpercatinib之外,Blueprint Medicines公司的RET抑制剂pralsetinib也处于注册性临床试验中,在今年ASCO年会上公布的数据表明它能够在携带RET基因融合的NSCLC患者中达到58%的ORR。这款在研新药也获得了FDA授予的突破性疗法认定。该公司计划在明年递交新药申请。我们期待这些创新疗法能够早日获得批准,为特定NSCLC患者造福。

图片来源:参考资料[3]

PD-L1抑制剂Imfinzi组合疗法显著延长小细胞肺癌患者总生存期

今年6月,阿斯利康(AstraZeneca)公司宣布,该公司的PD-L1单克隆抗体Imfinzi(durvalumab)与化疗联用,在一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的3期临床试验中达到了试验的主要终点。昨天,该公司公布了这项试验的详细结果。目前,罗氏(Roche)公司的PD-L1抗体Tecentriq是唯一获批一线治疗ES-SCLC的免疫疗法。这一3期临床结果有望支持Imfinzi成为第二款一线治疗ES-SCLC的免疫疗法。

SCLC约占肺癌总患者的15%,是一种侵袭性强,增殖迅速的癌症。约75%的SCLC患者在确诊时,癌症已经在肺部扩散或转移到身体的其它部位,病情已经进入了晚期。其预后情况也不容乐观,5年生存率平均也只有6%。

Imfinzi是一种人源化PD-L1单克隆抗体,与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80受体的相互作用,从而阻断PD-L1对免疫应答的抑制。Imfinzi已经获得FDA批准,治疗经治晚期膀胱癌患者和经治III期(stage 3)无法切除的NSCLC患者。

在名为CASPIAN的随机,开放标签3期临床试验中,SCLC患者接受了Imfinzi+依托泊苷(etoposide)+铂基化疗药物(顺铂或卡铂),或者化疗组合的治疗。试验结果显示,与标准化疗相比,Imfinzi组合疗法将患者的死亡风险降低27%。Imfinzi组合疗法组中位总生存期(OS)为13.0个月,对照组为10.3个月。约有33.9%的患者在接受Imfinzi组合疗法后,生存期超过18个月,而化疗对照组这一数值为24.7%。

Imfinzi组合疗法在其它疗效终点上也表现出益处:12个月无进展生存率(PFS)为17.5%,化疗对照组为4.7%。患者的总缓解率(ORR)达到67.9%,化疗对照组为57.6%。22.7%的患者的缓解持续时间(DOR)达到12个月,化疗对照组为6.3%。此外,Imfinzi组合疗法的安全性与前期试验一致,没有发现新的安全性问题。

▲CASPIAN试验疗效终点详细结果(图片来源:参考资料[4])

“SCLC是一种极具侵袭性的疾病。我们很高兴能够看到超过三分之一的SCLC患者在接受Imfinzi的联合治疗后,总生存期超过了18个月,”阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士说:“这一结果为医生提供了将Imfinzi与顺铂或卡铂化疗相结合的一种新的治疗选择。我们期待与监管机构合作,尽快将Imfinzi带给世界各地的SCLC患者。“
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