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NDA阶段的「马赛替尼」 适应症各个惊艳!

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发表于 2020-3-23 12:54:59 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
文 | 药疯

肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、胰腺癌……这些重疾都是当前极度未满足的临床所需!而AB SCIENCE公司开发的马赛替尼,已挺近上述各个领域III期临床,且最高阶段已进入到NDA,非常值得关注。

药物简介

马赛替尼(Masitinib)

酪氨酸激酶抑制剂,AB SCIENCE公司研发,临床适应症涵盖肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默、肥大细胞增多症、胰腺癌、多发性硬化症、哮喘、前列腺癌等。2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症孤儿药资格。

图1 马赛替尼甲磺酸盐化学结构

AB SCIENCE公司,成立于2001年,专门从事蛋白激酶抑制剂的研究、开发、商业化,其方向仅针对那些尚未满足的临床需求,进一步,主要针对生存期短、致命性疾病及罕见病。公司总部位于法国巴黎,并在泛欧证券交易所上市。

图2 AB SCIENCE官网首页

临床前数据

马赛替尼,作为一种小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂,对多个靶点具有抑制作用,如CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR,大都在微摩尔级别;细胞水平对CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。

同时,两项大规模研究表明,在已上市/未上市的178种化合物中,马赛替尼对于酪氨酸激酶的选择性极高,这在一定程度上可以增加其安全性,且脱靶效应会相对降低。

图3 马赛替尼活化作用模型

多领域适应症/关键临床数据

肌萎缩性侧索硬化症

一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究(AB10015),评价马赛替尼在ALS患者中的疗效,为期48周,共分3组分别为“4.5 mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“安慰剂+利鲁唑”。结果显示,“4.5mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的中位PFS与“安慰剂+利鲁唑”比较,增加了4个月(相当于增加25%),在基线状态ALSFRS-R发展<1.1分/月的患者中,与安慰剂比较明显产生疗效收益。而“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的支持性结果揭示出对ALSFRS-R(P=0.066)和ALSAQ-40得分(P=0.006)的剂量相关治疗效果和有益的趋势。
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沙发
 楼主| 发表于 2020-3-23 12:55:09 | 只看该作者
胰腺癌

一项多中心II期临床试验中,马赛替尼与吉西他滨联合用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌。所有病人接受口服马赛替尼和吉西他滨,中位TTP为6.4个月(LAPC为8.3个月,MPC为2.7个月),中位OS为7.1个月(LAPC为8.4个月,MPC为6.8个月),毒性反应包括三级细胞减少、无力、腹泻、肝炎和皮肤湿疹以及4级中性粒细胞减少。

阿尔茨海默

一项国际、随机、安慰剂对照的III研究(AB09004),评价马赛替尼用于治疗轻度至中度的阿尔茨海默;该研究评估了马赛替尼联合胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚的有效性和安全性,主要终点为ADAS-Cog的变化,次要重点为ADCS-ADL的变化,共招募720例患者。该结果尚未披露。

这里强调的是,在双盲、安慰剂对照II期临床试验35名患者中,即建立了马赛替尼对于阿尔茨海默疾病的概念验证。在这项研究中,用药12周及24周,与安慰剂对照,ADAS-Cog应答率明显低于马赛替尼。安慰剂组的ADAS-Cog、ADCS-ADL、MMSE评分明显低于马赛替尼;然而马赛替尼的不良反应发生率更高,但大都是轻度、中度、短暂。

系统性肥大细胞增多症

Masitinib可抑制参与惰性系统性肥大细胞增多症发病机制的KIT和LYN激酶。一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验,评价患者的安全性和有效性,受试者按1∶1比例随机分入Masitinib组或安慰剂组。结果显示,Masitinib组累积应答率为18.7%,安慰剂组为7.4%;最常见严重不良事件为腹泻(4%vs2%)、荨麻疹(3%vs0),未见危及生命的毒性发生。

图4 马赛替尼相关临床进展(公司官网信息)

同靶点竞争药物

血小板衍生生长因子受体(PDGFR)

PDGFR算是老靶点了,当前已上市药物多个,且全球临床III/II/I期试验候选药物>20个。已上市药物有拉多替尼、普纳替尼、阿昔替尼、伊马替尼,累计销售额最高的为最早上市的伊马替尼,上市至2018年已累计>500亿美元。

而国内企业对于该靶点的开发,进展最快的为III期药物Vorolanib(贝达药业)、多纳非尼(泽璟生物)。

干细胞生长因子受体(KIT)

干细胞生长因子受体,至今已有十余个药物上市,有Avapritinib、Pexidartinib、安罗替尼、Midostaurin、仑伐替尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、培唑替尼、舒尼替尼、达沙替尼、索拉非尼、伊马替尼。

国内企业对于该靶点的开发,已上市的有安罗替尼,III期临床药物有法米替尼(恒瑞)、多纳非尼(泽璟),II期及I期临床药物有特拉替尼(亿腾)、舒布替尼(天晴)、QBH-196(沈药)、他菲替尼(先声)、QLNC-3A6(齐鲁)、噻尔非尼(先声)。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR3)

成纤维细胞生长因子受体,也已经有多个药物上市,如Erdafitinib、安罗替尼、仑伐替尼、尼达尼布、培唑帕尼。

国内企业对于该靶点的开发,已上市的有安罗替尼,III期临床产品有德立替尼(南京爱德程),II/I期临床产品有HMPL-453(和记黄埔)、BPI-17509(贝达)、HH185(海河生物 /美迪西)。
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