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纯干货!美国化学会盘点COVID-19潜在侯选药物

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发表于 2020-3-30 12:41:14 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
作者:cageling

自从新冠病毒引起新型冠状病毒肺炎COVID-19爆发以来,该疾病在全球范围内迅速蔓延。考虑到COVID-19大流行的潜在威胁,全球的科学家一直在努力了解这种新病毒以及病理生理学,以发现可能的治疗方案,并发现有效的治疗药物和疫苗。为了支持目前的研究和发展,美国化学会(American Chemistry Society, ACS)于2020年3月12日于《ACS Central Science》发布了一份特别报告[1],深度盘点了已发表的关于该病毒潜在治疗药物和疫苗的科学信息,并分析了针对病毒基因表达的疫苗、治疗性抗体、核酸疗法和细胞因子等四种疗法的专利。本报告提供的信息为正在开发的治疗方法和疫苗提供了坚实的知识基础。

冠状病毒是一种相对较大的病毒,它含有一条单链阳性RNA基因组,被包裹在一个膜包膜内。这种病毒的膜上布满了糖蛋白尖刺,使得冠状病毒具有冠状的外观(图1)。

图1 宿主细胞表面的冠状病毒结构和病毒受体ACE2

(来源:Nature Reviews Microbiology 7(3), 226−236[2]。施普林格自然版权所有)

冠状病毒关键蛋白及其在病毒感染中的功能

识别靶点对于识别具有高靶点特异性的药物和/或发现可用于治疗新冠病毒感染的现有药物具有重要意义。表1列出了可能的靶点、它们在病毒感染中的作用,以及据报道作用于类似病毒中相应靶标的代表性现有药物或候选药物,以便评估它们对新冠病毒感染的影响。

表1 治疗COVID-19的侯选靶点和部分潜在药物

3CLpro和PLpro是两种病毒蛋白酶,负责将病毒肽裂解成功能单位,在病毒复制和包装过程中发挥重要作用。靶向这些蛋白酶的药物有地瑞那韦(darunavir)。

RdRp是负责病毒RNA合成的RNA聚合酶,可能被现有的抗病毒药物或候选药物(如瑞德西韦)阻断。

病毒S蛋白与其受体ACE2在宿主细胞上的相互作用,以及随后进入细胞的病毒内吞作用,也可能是一个可行的药物靶点。例如,广谱抗病毒药物阿比多尔,作为宿主细胞融合抑制剂防止流感病毒进入宿主细胞,目前已进入治疗新冠病毒的临床试验阶段。

宿主细胞产生的蛋白酶TMPRSS2在S蛋白的蛋白水解过程中起着重要作用,它能够促进S蛋白与ACE2受体结合。已经证明,临床批准的药物TMPRSS2抑制剂甲磺酸卡莫司他能够阻止新冠病毒进入人体细胞,这表明它有可能成为COVID-19的药物。

另外,ACE2还在调节血压以及体内液体和电解质平衡过程中发挥重要作用。ACE2催化血管紧张素II降解为血管紧张素,二者之间的平衡至关重要,因为血管紧张素II与血管紧张素AT1受体结合导致血管收缩,而血管紧张素则通过AT2介导血管舒张。因此,一些针对这些蛋白的药物或化合物(如L-163491:AT1受体的部分拮抗剂和AT2受体的部分激动剂)是否可以减轻新冠病毒引起的肺损伤还有待确定。
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 楼主| 发表于 2020-3-30 12:41:25 | 只看该作者
与关键蛋白靶点相关的专利和潜在候选药物

CAS数据库收录了与冠状病毒关键蛋白相关的专利。表2列出了这些专利中使用CAS注册号(CAS RN)报告的蛋白靶标和相关治疗化合物的专利数量。其中,3CLpro和RdRp靶点受到了更多研发人员的关注,并发现了更多具有治疗潜力的化合物。

表2 靶点、专利数以及潜在候选药物数

对COVID-19有潜在治疗效果的现有药物

由于新冠病毒是一种新发现的病原体,目前还没有确定或可用的特定药物。因此,经济有效的治疗策略是重新利用现有药物。基于病毒的基因组序列信息和蛋白质结构建模,科学界已经能够迅速找出对COVID-19有潜在治疗效果的现有药物。表3总结了这些药物及其可能的作用机制。

表3 对COVID-19有治疗潜力的现有药物

冠状病毒相关疾病的生物制剂

新冠病毒正在世界各地造成严重和持续的流行病学问题。生物制剂能够拓宽COVID-19的治疗方案,并且利用已有知识和应对SARS和MERS的科研经验,为开发新冠病毒特异性治疗药物提供了一种策略。通过分析CAS数据库中生物制品相关的专利,科研人员筛选到了超过500项使用生物制剂来治疗和预防SARS和MERS的专利。其中,疫苗开发是最大的一类(363项),其次是治疗性抗体(99项)、干扰RNA(35项)和细胞因子(22项)。

疫苗

目前,必须开发安全有效的疫苗以控制COVID-19大流行,消除其传播,并最终预防其未来的复发。由于新冠病毒与另外两种致命性冠状病毒SARS和MERS具有显著的序列同源性,在这些涉及与SARS和MERS病毒相关疫苗的专利可能有助于设计抗新冠病毒疫苗。

抗病毒疫苗通常分为以下几种类型:非活性或减毒活疫苗、类病毒颗粒(VLP)、病毒载体、蛋白基、基于DNA和mRNA的疫苗。在CAS数据库中,有363项专利与预防病毒疾病(包括SARS和MERS)的疫苗开发相关。其中,175项专利公开了可能与SARS和MERS有关的非冠状病毒疫苗,而188项专利与具有明显免疫应答的SARS和MERS疫苗直接相关。15项专利公开了灭活减毒疫苗信息,28项专利描述了DNA疫苗,21项专利公开了病毒载体疫苗信息,13项专利公开了VLP疫苗信息,3项专利集中在mRNA疫苗上(见图2)。

图2 与SARS和MERS相关的疫苗相关专利的分布

(来源:Cynthia Liu, et al. ACSCentral Science, 2020. [1])

据报道,相比减毒活疫苗、全长S蛋白疫苗和基于DNA的S蛋白疫苗,病毒S蛋白亚单位疫苗会产生更高的中和抗体效价和更完整的保护。这些专利中,大约一半的专利集中在蛋白质疫苗上,包括蛋白质亚单位疫苗和专门针对病毒S蛋白S1亚单位的受体结合域(RBD)的疫苗。总的来说,S蛋白/基因是SARS/MERS疫苗开发的首选靶点,同样的策略在开发新冠病毒疫苗方面也可能有用。
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 楼主| 发表于 2020-3-30 12:41:34 | 只看该作者
抗体

99项治疗性抗体专利中包含了对SARS和MERS有治疗和/或诊断潜力的抗体信息。其中,23项专利申请了SARS特异性抗体的制备,17项专利为MERS特异性抗体,21项为具有诊断应用的抗体专利。与SARS病毒类似,新冠病毒S蛋白中的受体结合域(RBD)与人类ACE2受体结合,从而进入宿主细胞。在病毒感染中,SARS病毒中的S蛋白,而不是其他M、E和N结构蛋白引起免疫应答。对SARS治疗性抗体相关专利中的靶点进行分析,分析结果显示超过90%的抗体直接针对S蛋白,包括其RBD。这些数据表明,S蛋白可能是新冠病毒抗体的潜在靶点。

另外38项专利是对SARS和MERS治疗有用的其他类型抗病毒抗体的专利,其中包括靶向IL-6/IL-6R、TLR3、CD16、ITAM、DC-SIGN、ICAM-3和IP-10/CXCL10蛋白的抗体。据报道,细胞因子风暴与新冠病毒感染患者的疾病严重程度相关。收入ICU的患者促炎细胞因子和趋化因子的浓度更高(尤其是G-CSF、 IP-10/CXCL10、MCP1和TNFα),以及来自Th2细胞的细胞因子(如IL-4和IL-10)升高。

细胞因子

细胞因子是一种低分子量的蛋白质,在免疫系统对病原体入侵的反应中起化学信号的作用。对入侵的病原体(如病毒)作出反应而产生的各种细胞因子有助于宿主机体消灭病原体的能力。特定类型的细胞因子,包括趋化因子、干扰素(IFNs)、白细胞介素和淋巴因子,在过去40年的文献中都有报道和描述。截至2020年初,CAS数据库收录了76724份文献中与细胞因子相关的特定类型的700多个词条,其中包括11837项专利。

在病毒感染过程中,机体产生的最显著的细胞因子是干扰素,它会干扰病毒的复制。干扰素被分类为I型(包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ν、IFN-τ和IFN-ω),II型(IFN-γ)和III型(IFN-λ)。由于干扰素和干扰素融合蛋白具有干扰病毒复制的能力,它们在过去20年中一直被用作治疗病毒感染的药物。研究人员发现,有不少的专利使用干扰素来治疗SARS感染。

RNA治疗

RNA干扰(RNA interference, RNAi)是小的互补RNA双链以特定的mRNA分子为靶点,对其进行中和,从而抑制基因表达或基因翻译。自20世纪90年代末发现RNAi以来,它已成为一种沉默或抑制与病毒性和发病机制相关靶基因的常用方法。CAS数据库中有35项专利披露了RNAi在SARS治疗中的应用,其中28项专利使用了siRNA分子,3项专利使用了反义寡核苷酸,2项专利使用了RNA适配体,1项专利使用了核糖酶,1项专利使用了microRNA抑制剂。

结语

COVID-19疫情的爆发表明,RNA病毒通过受突变和基因重组以及跨物种传播,从而引起新型传染病,能够对全球人民的健康构成严重威胁。尽管以前曾发生过SARS和MERS呼吸系统疾病的冠状病毒感染大爆发,但世界仍然没有做好有效控制当前COVID-19疫情的有效手段,这一点可以从COVID-19在全世界导致数千人死亡得到证明。

为了减少对人类生活和全球卫生保健系统的巨大影响,有必要共同努力开发有效的药物和疫苗,以应对现有和潜在的未来冠状病毒感染和其他高致病性病毒暴发。鉴于临床药物开发的成本高昂且过程艰难,COVID-19的爆发进一步突出了开发相对广谱抗病毒药物的价值以及应用人工智能等创新方法以促进药物发现的重要性。鉴于新药开发的漫长过程,现有药物再利用策略已成为直接治疗新冠病毒感染者的首选方案之一。本报告中筛选的潜在候选药物,可作为药物开发的信息起点。疫苗对预防未来与冠状病毒有关的流行病至关重要,令人欣慰的是4种MERS冠状病毒DNA候选疫苗于2019年9月开始I期临床试验, Moderna 公司于2020年2月发布第一批针对新冠病毒的mRNA疫苗mRNA-1273将准备在美国进行1期研究。
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